吴懿不是巴蜀人士，因为他的父亲与益州牧刘焉关系较好，在刘焉的邀请之下，带领全家入蜀投靠刘焉。吴懿认为刘瑁此人有大富大贵之相，将来必成大器，于是将自己的妹妹嫁给刘焉第三子刘瑁。后来刘璋继位，刘璋任命吴懿为中郎将，这时赶上刘备进攻巴蜀，吴懿奉命出征前去挽救泠苞战局，却被号称猛将的赵云和张飞生擒，吴懿觉得刘璋败局已定，在劝说之下归向刘备，被任命为讨逆将军。

　　刘备在吴懿等降将的带领之下，进攻益州如鱼得水，更加顺手，很快巴蜀之地尽归刘备所有。刘备拜吴懿护军，见吴懿当时身为寡妇的妹妹一个人孤苦伶仃，决定迎娶吴氏，在刘备称帝后封为皇后。随后诸葛亮出师北伐，吴懿和魏延曾大破费曜和郭淮，屡立战功，随后进封高阳乡侯。

　　在诸葛亮第四次北伐曹魏的时候，六月正值雨季，后方粮食因道路隔断运往不继，北伐大军被迫撤回蜀中，发现李严在运输粮草过程中弄虚作假，诸葛亮在吴懿的配合下联名上书请求罢黜。诸葛亮见吴懿为忠义之人，为人高亢强劲，去世前吩咐杨仪要委以重任，吴懿担任汉中都督，驻守北疆，自己的妹妹又是皇太后，其身份自然位高权重。

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